复杂制剂应用专题|【ALP-TS-23004A】乳佐制备及表征一体化解决方案

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摘要：佐剂（Adjuvant），也称为免疫调节剂或免疫增强剂，是疫苗中的重要添加剂。其主要功能是增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫反应类型，属于非特异性免疫增强剂，且本身不具抗原性。理想的佐剂不仅提升免疫反应，还能促使机体获得最佳保护性免疫。乳佐的均一性与稳定性是关键考量因素，而粒度控制与此息息相关。

近期在《Nature》上发布的研究显示，MF59的最佳平均粒径约为160nm。粒径过大或过小都会影响效果。此外，过高的小颗粒浓度（如＜100nm）或大颗粒浓度（如＞12μm）同样会削弱药效，甚至引发副作用。因此，除了控制平均粒径外，控制“过大”或“过小”粒子的浓度也至关重要。在实际应用中，产品的稳定性是快速筛选配方及优化工艺的关键指标。

关键词：佐剂；疫苗；乳佐；平均粒径；颗粒浓度

一、乳佐流程概述

乳佐的常规制备方法包括制备水相与油相，混合并经过剪切步骤形成初乳，随后利用微射流均质机进行均质处理，最后进行除菌过滤以获得乳佐。在这一过程中，初乳、均质后的乳液及除菌过滤后的乳液需通过PSS的Nicomp粒度分析仪检测平均粒径，通过AccuSizer颗粒计数器检测大颗粒浓度，并借助Lum稳定性分析仪快速筛选乳佐配方的稳定性，通过Lumispoc检测过小颗粒浓度。

二、乳佐粒度控制

以MF59为例，国际制药厂家在其专利乳佐制备过程中严格控制粒径，确保初乳、微射流均质后的乳液及除菌过滤后的乳液的平均粒径和大于12μm的油滴浓度。高压微射流均质机PSI-20是小试兼中试型设备，采用固定结构的均质腔，通过电液传动的增压器使物料以高压和高速流经微管通道，借助高剪切力和碰撞力等物理作用使其平均粒径降低，确保体系均一稳定，获得理想的均质和乳化效果。

三、平均粒径检测

乳佐的粒度对其免疫效果具有重要影响。MF59的理想平均粒径约为160nm，过大的粒径会影响无菌过滤效果，且提高了免疫原性。而过小的粒径则会加速在肌肉中的排除，降低药物效果。因此，平均粒径需维持在合适范围内。Nicomp系列纳米激光粒度仪运用动态光散射原理检测样品粒度分布，具有优良的分辨率和准确度，能够适应多种粒径范围。

四、小粒子和尾端大粒子浓度检测

乳佐的平均粒径通常为亚微米级或纳米级，但微米级的乳粒可能大量存在。这些尾端大粒子的存在会吸附小颗粒，影响乳佐的稳定性。分析尾端大粒子浓度及数量，可以为配方和工艺的优化提供依据。USP729规定乳剂中大于5μm的液滴体积占比不得超过0.05%，但小颗粒的浓度亦需关注，过多的小颗粒可能穿透细胞屏障，增加毒副作用的风险。

五、稳定性分析检测

稳定性是评估药物的常规指标，影响存放时间和有效期。稳定性差的乳佐不仅会增加运输存储成本，还可能对人体健康造成风险。在乳佐制备中，控制尾端大粒子的数量和浓度，可以显著提高乳佐的稳定性。许多国际知名公司在其专利中强调需关注大于12μm液滴的浓度，以防止乳液不稳定。

六、小粒子和尾端大粒子浓度检测

经过微射流处理的乳液往往需经过滤芯过滤，以去除前置工艺中的大油滴。这些大油滴虽然数量有限，但极易成为聚集的成核位点，吸附小液滴并降低乳液的稳定性。选择合适的滤膜材质，综合考虑物理拦截和吸附拦截效果，可以保障过滤后的效果。

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