近年来，针对“肠道菌群—靶器官轴”的研究已显示出肠道菌群在调节宿主健康和疾病中的关键作用。经典的研究方法结合了“16S/宏基因组+代谢组”的检测，然而，随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学技术的发展，我们越来越意识到宿主组织的异常常与组织内部细胞群的异常表达相互关联。通过细胞层面的解析，科学家们开始深入研究个体疾病的异质性。

在“肠-靶轴”研究中，融入单细胞转录组与空间组学技术，不仅能够更深入地揭示肠道菌群代谢产物如何诱导组织细胞的异常表达并引发组织病变，同时也能提升研究的层次和丰富内容。

本文将分享来自复旦大学团队的研究文章，题为“Gutmicrobial-derivedphenylacetylglutamineaccelerateshostcellularsenescence”，已发表于《Nature Aging》。该研究和谐结合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组以及蛋白磷酸化数据，直接揭示了肠道菌群分泌的代谢产物如何启动细胞衰老程序，并诱导小鼠的肾脏和肺部组织衰老，使用外源性衰老抑制剂能够逆转这一过程。

研究样本及组学选择

本研究选取132例年龄从22岁到104岁的健康个体的血浆样本进行靶向代谢组检测，并进行粪便样本的宏基因组检测。研究中的部分小鼠则进行腹腔注射PAGln，随后对其肾脏与肺部组织进行单细胞转录组检测。此外，还对PAGln处理的人脐静脉内皮细胞进行了转录组检测。

主要研究结果

1. PAGln与年龄相关性

研究表明，在所有人群的血浆样本中共检测到166种代谢物，其特征呈现出与年龄阶段的显著相关性。尤其是在年龄较大的人群中，PAGln及其前体代谢物苯乙酸（PAA）的含量均显示出随年龄增长而增加的趋势，这一结果在验证队列中得到了确认。

2. PAA和PAGln与肠道微生物特征的关系

研究指出，灵长类动物的肠道微生物群能够将饮食中的L-苯丙氨酸转化为PAA，从而影响PAGln的合成。在老年人群中，肠道微生物组成与PAA和PAGln呈现出显著的正相关，部分物种的富集与代谢丰度的提高密切相关。

3. 老年人肠道微生物群的PAA合成能力

进一步的分析显示，老年人群的肠道微生物群在PAA合成方面表现出了更强的能力。通过对微生物基因的分类，发现影响PAA合成的关键基因在老年人群中显示出较高的丰度。

4. PAGln诱导细胞衰老

研究发现，PAGln在体内和体外均可引发细胞衰老，通过细胞实验验证了PAGln的剂量依赖性生长抑制效应。在小鼠模型中，以PAGln处理的细胞显示出显著的衰老相关标志物表达升高，表明其在衰老进程中的重要角色。

5. PAGln导致细胞线粒体功能障碍

研究表明，PAGln诱导细胞衰老与细胞内线粒体功能障碍和断裂密切相关。而通过ADR-AMPK信号传导途径，PAGln能够引发DNA损伤和线粒体功能异常，从而加速细胞的衰老过程。

6. 抗衰老潜力的探讨

研究团队还发现，使用某些药物可以减轻PAGln引发的细胞衰老现象。以卡维地洛为例，实验表明该药物能够 reversibly 降低 PAA 和 PAGln 引发的衰老标志物，凸显其潜在的抗衰老作用。

总结

本研究结合多种组学和实验手段，揭示了老年人群体肠道菌群在衰老代谢物PAGln合成中的关键角色，从而导致血浆中PAA和PAGln含量升高，进而加重细胞衰老及组织衰老的过程。通过深入探讨肠道菌群与衰老之间的关系，研究为相关的生物医疗领域提供了新的视角和思路。

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